Производство гистохрома. Центр медицинской техникиПроизводство гистохрома. Центр медицинской техники1 % раствор гистохрома для кардиологии0.02 % раствор гистохрома для офтальмологии
Производство гистохрома. Центр медицинской техники
Гистохром. Заказ онлайн.

Гистохром. Консультация специалиста.

Гистохром. Отзывы.
Производство гистохрома. Центр медицинской техники
Гистохром. Клинические исследования
1 % раствор гистохрома для кардиологии0.02 % раствор гистохрома для офтальмологии


ФАРМАКОКИНЕТИКА И КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГИСТОХРОМА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

А. Н. Закирова1, М. В. Иванова2, В. Б. Голубятников1, Н. П. Мищенко3, Е. А. Кольцова3,
С. А. Федореев3, Н. И. Красновид2, А. В. Лебедев2


    У 45 больных крупноочаговым острым инфарктом миокарда на фоне тромболитической терапии изучено влияние антиоксиданта гистохрома на размеры инфаркта миокарда и активность кардиоселективного фермента-креатинфосфокиназы. Исследованы изменения концентрации гистохрома в плазме крови 7 больных острым инфарктом миокарда после однократного внутривенного введения в дозе 100 мг. Приводятся фармакокинетические параметры препарата. Установлено, что использование гистохрома при тромболитической терапии острого инфаркта миокарда способствует ограничению зоны некроза и повышению сократимости миокарда, более благоприятному течению процессов ремоделирования левого желудочка.

Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, ишемия - реперфузия, антиоксиданты, гистохром, фармакокинетика


1  Башкирский государственный медицинский университет (руководитель - проф. В. М. Тимербулатов), Уфа, 450000, ул. Ленина, 3.
2  Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава России (руководитель - акад. РАН Е. И. Чазов), Москва, 121552, ул. 3-я Черепковская, 15А.
3  Тихоокеанский институт биоорганической химии РАН (руководитель - акад. Г. Б. Еляков), Владивосток, 690022, просп. 100 лет Владивостока, 159.

ВВЕДЕНИЕ

    Профилактика и лечение реперфузионного повреждения при тромболитической терапии (ТЛТ) острого инфаркта миокарда (ОИМ) представляется актуальной задачей современной кардиологии [12, 14]. Раскрытие важной роли интенсификации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) при ишемии - реперфузии миокарда явилось обоснованием для антиоксидантной терапии.

    Тихоокеанским институтом биоорганической химии РАН и Кардиологическим научным центром РАМН разработан и предложен для кардиологической практики новый водорастворимый препарат гистохром, обладающий антиоксидантными свойствами [2, 6, 8]. Активной субстанцией гистохрома является эхинохром -2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-нафталнндлон-1,4 - природный антиоксидант, значительно превосходящий по активности известные природные и синтетические антиоксиданты [6]. Экспериментально на модели ишемии - реперфузии миокарда установлено, что гистохром обладает кардиопротективными свойствами и оказывает положительное влияние на коронарную гемодинамику и сократимость миокарда [8, 10, 11]. В настоящее время закончена вторая фаза клинических испытаний гистохрома, показана возможность использования препарата в кардиологии, что определяет необходимость всесторонних исследований - клинических, биохимических, фармакологических.

    Цель работы - изучение фармакокинетики гистохрома н его воздействия на величину зоны некроза миокарда больных ОИМ на фоне ТЛТ.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

    В клинике использовали водорастворимых препарат "Раствор гистохрома 1% для инъекций" Экспериментального предприятия медико-биологических препаратов РКНПК МЗ РФ.

    В исследование были включены 45 мужчин, больных крупноочаговым ОИМ в возрасте от 40 до 65 лет. Из исследования исключали больных с острой недостаточностью кровообращения, систолическим АД менее 90 мм рт. ст., синусовой брадикардией, мерцательной аритмией, хронической почечной и печеночной недостаточностью, сахарным диабетом. Диагноз ОИМ устанавливали на основании критериев ВОЗ. Больные ОИМ конвертным способом были разделены на 2 группы, сопоставимые по возрасту, локализации ОИМ. Основную группу составили 25 больных ОИМ, получивших гистохром. Препарат в дозе 100 мг, разведенный в физиологическом растворе, вводили однократно внутривенно за 10 мин. До применения ТЛТ (целиаза 1 - 1,5 млн ЕД). В контрольную группу вошли 20 больных ОИМ, у которых в качестве плацебо использован физиологический раствор на фоне ТЛТ. Базисной терапией являлись тромболитики, гепарин, аспирин и наркотические анальгетики. В дальнейшем больные получали нитраты (80%), (-адреноблокаторы (40%) и антагонисты кальция (10%).

    Массу некроза ОИМ оценивали методом прекардиального картирования на автоматической диагностической системе Предикат через 6, 12, 24 и 48 ч, после начала лечения. Активность кардиоселективиого фермента - общей креатинфосфокиназы (КФК) исследовали кинетическим методом.

    Фармакокинетика гистохрома изучена у 7 больных ОИМ (мужчин 45 - 65 лет). Пробы крови для анализа отбирали до введения, через 5 мин, 1, 2, 3 или 4, 6, 12, 24, 36 и 48 ч после ведения препарата. Концентрацию гистохрома в плазме крови определяли спектрофотометрическим методом по разработанной нами методике [4]. В работе использовали отечественные хлороформ для наркоза и этанол после однократной перегонки.

    Плазму, полученную из гепаринизированной крови больных до проведения анализа хранили при 20°С. Для освобождения плазмы от хиломикронов непосредственно перед опытом размораживали и центрифугировали 80000g в течение 30 мин при 6°С. [13]. Перед экстракцией плазму подкисляли до рН 1,2-1,4 (100 мкл 5 н. НСl на 1 мл плазмы), что обеспечивало более полную экстракцию гистохрома из плазмы. Далее экстракцию проводили по методу Фолча [5] при комнатной температуре. В экспериментах использовали центрифуги фирмы "Beckman L8 - 55, J-6B" (США) и спектрофотометр "Shimadzu UV-260" (Япония).

    Хлороформенную фазу (объем 3,6-4 мл при экстракции 1 мл плазмы) использовали для спектрального анализа. В кювете сравнения - хлороформ: этанол (2:1). В видимой области гистохром в подкисленном этаноле (100 мл перегнанного этанола + 1 мл 1н. НСl) и хлороформе с подкисленным этанолом (1,6 мл хлороформа + 0,9 мл подкисленного этанола имеет максимумы поглощения на длинах волн () 342 и 470 нм и плохо разрешаемые максимумы с = 485 и 525 нм [6]. Количественную оценку можно проводить не только по пику поглощения гистохрома = 470 нм, но и по "плечу" с = 525 нм.

    Практически отсутствует поглощение света с = 525 нм экстрактами плазмы, не содержавшей гистохром. Для построения калибровочной кривой использовали зависимость = 525 - 600 нм от концентрации гистохрома. Расчет количества экстрагированного гистохрома [4] проводили по формуле:

[мкг гистохрома в экстракте] = 47 V (D525-600 - 0,006).

где D525-600 = (D525-D600) - разность оптических плотностей (D) экстракта на длинах волн 525 и 600 нм, l = 1 см; V - объем экстракта. При выводе формулы учитывали поглощение света с длинами волн 525 и 600 нм экстрактами плазмы без гистохрома, равные 0,006. Расчет фармакокинических параметров проводили модельно-независимым методом статистических моментов [9].

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клиническая фармакокинетика

    
Анализ динамики концентрации гистохрома после однократного внутривенного введения показал, что во всей группе больных наблюдается нестандартный ход кривой концентрация - время, где вслед за резким снижением концентрации отмечается дополнительный подъем в интервале 2-6 ч. Относительная ошибка определения количества гистохрома составляет ± 5,2%, следовательно наблюдаемые подъемы концентрации не являются случайным разбросом точек, а реально отражают динамику концентрации гистохрома. Причиной такого хода концентрационной кривой может быть энтерогепатическая рециркуляция препарата, т.е. экскреция с желчью и повторное всасывание в кишечнике. Нестандартный ход кинетических кривых может быть обусловлен и восстановлением основного метаболита (тетракетона) до исходного гистохрома такими биологически активными соединениями, как глутатион (GSH), цистеин и аскорбиновая кислота [7].

    Для математического описания наблюдаемого нами нестандартного хода кривой концентрация - время не может быть использована двухчастевая фармакокинетическая модель. Расчет фармакокинических параметров проводили модельно-независимым методом статистических моментов [9]. Фармакокинические параметры гистохрома после однократного внутривенного введения на фоне тромболитической терапии представлены в таблице.

    Особенностью кинетики гистохрома является и то, что через 12 ч после внутривенного введения концентрация препарата в плазме снижается почти вдвое, а затем длительно держится почти на одном уровне. Возможно, более быстрая элиминация происходит из крови и хорошо перфузируемых органов, а медленная - из тканей периферической камеры. Надо отметить, что внутривенное введение гистохрома кроликам вызвало у них прокрашивание тканей и подкожного жира на всем протяжении тела животного. Возможно, что у людей замедленное выведение гистохрома, низкий клиренс, объясняется его депонированием в жировой ткани.

Клинические данные

    Препарат гистохром переносился больными хорошо, не вызывая аллергических реакций. Использование гистохрома для профилактики реперфузионных повреждений у больных ОИМ не сопровождалось каким-либо токсическим влиянием на печень и почки, не нарушалась картина периферической крови.

    Результаты прекардиального картирования ЭКГ показали, что до лечения масса некроза миокарда у больных ОИМ основной и контрольной групп была примерно одинаковой (33,8 ± 5,4 г; 31,5 ± 2,4 г; p > 0,05). Через 6 ч после введения гистохрома величина зоны некроза у больных ОИМ уменьшилась на 15,7% (33,8 ± 5,4 г; 28,5 ± 5,9 г; p > 0,05), а у пациентов контрольной группы продолжала возрастать и увеличилась на 40% (31,5 ± 2,4 г; 44,2 ± 3,7 г; p < 0,01). Следовательно, через 6 ч после начала антиоксидантной терапии у больных ОИМ, выявлено ограничение зоны некроза на 55% по сравнения с контролем (28,5 ± 5,9 г; 44,2 ± 3,7 г; p < 0,05).

    Через 12 ч от начала лечения масса некроза миокарда у больных основной группы оставалось достоверно меньше - на 54% величины ОИМ в контрольной группе (34,1 ± 6,7 г; 52,5 ± 3,9 г; p > 0,05). Через 24 ч расчетная масса ОИМ повысилась, как в основной, так и в контрольной группах, однако и через одни сутки эти параметры у больных ОИМ, пролеченных гистохромом, были на 18,4% меньше размеров ОИМ контрольной группы (50,8 ± 2,7 г; 61,9 ± 3,9 г; p < 0,05). В то же время, через 48 ч после лечения достоверных различий между показателями групп уже не отмечено (65,7 ± 4,1 г; 71,5 ± 5,6 г; p > 0,05). Таким образом, деятельность протективного действия гистохрома у больных ОИМ составляет более 24 ч.Максимальные значения активности общей КФК в контрольной группе были зарегистрированы в среднем через 16 ч от начала лечения, а в основной группе пик активности фермента был отсрочен и приходился в среднем на 25 ч. Представляют интерес данные о том, что активность КФК, отражающая величину некроза миокарда, была достоверно ниже у больных ОИМ, получивших гистохром, по сравнению с контролем (1011,7 ± 29,4 ед/л; 1281,3 ± 22,3 ед/л; p < 0,01).

Фармакокинетические параметры гистохрома после однократного внутривенного введения в дозе 100 мг на фоне тромболитической терапии острого инфаркта миокарда

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

    
Экспериментально на модели ишемии - реперфузии миокарда установлено, что гистохром обладает кардиопротективными свойствами, а его применение при ОИМ почти в 2 раза уменьшает его размеры [10, 11].

    В настоящем клиническом исследовании подтверждены результаты этого эксперимента. Нами установлено, что однократного использования гистохрома у больных ОИМ способствует ограничению зоны некроза на 50% по сравнению с контролем. Наиболее отчетливые изменения в величине массы некроза были зарегистрированы у больных ОИМ в первые 12 ч после введения антиоксиданта. Эти результаты согласуются с данными фармакокинетических исследований, согласно которых в первые 8-10 ч после применения гистохрома в плазме крови поддерживается достаточно стабильная концентрация, по-видимому, обеспечивающая его кардиопротекторный эффект. Через 48 ч после использования препарата достоверные различия в размерах ОИМ в группах не определялись. Этот факт, вероятно, обусловлен тем, что кардиопротекторное действие гистохрома при однократном введении ограничивается только 1 - 2 сут и недостаточно для окончательного ограничения зоны некроза при ОИМ. Следовательно, для полной реализации защитных эффектов гистохрома при ОИМ целесообразно увеличение дозы и кратности введения препарата.

    Данные ферментативных исследований подтверждают результаты прекардиального картирования и свидетельствуют об уменьшении объема поражения миокарда под влиянием гистохрома при ОИМ.Результаты исследования достаточно убедительно показывают на наличие у гистохрома кардиопротективных свойств, обеспечивающих его клиническую эффективность у больных ОИМ.

    Ранее нами показано, что использование гистохрома при нестабильной стенокардии способствует подавлению липопероксидации и улучшению реологических свойств крови [3]. Существенное ингибирование ПОЛ под влиянием гистохрома, по-видимому, предотвращает накопление в миокарде токсических липоперекисей и, способствуя устранению повреждения его кальций-транспортирующей системы [1], обеспечивает при ОИМ выраженные кардиогемодинамические эффекты гистохрома. С другой стороны, клинико-гемодинамические эффекты гистохрома при ОИМ могут быть обусловлены корригирующим его воздействием на функциональную активность эритроцитов и тромбоцитов, микроциркуляторный кровоток. Следует полагать, что эти механизмы антиоксидантного и дезагрегационного влияния препарата дополняют друг друга и представляются одними из ключевых моментов в реализации клинической эффективности гистохрома у больных ОИМ.

ВЫВОДЫ

    1. Обнаружен нестандартный ход кривой концентрация - время после однократного внутривенного введения гистохрома в дозе 100 мг. Возможно гистохром подвергается энтерогепатической рециркуляции. Определены фармакокинетические параметры.

    2. Использование гистохрома при тромболитической терапии острого инфаркта миокарда способствует ограничению зоны некроза. При внутривенном введении гистохром хорошо переносится больными, не вызывая аллергических реакций.

    3. Результаты исследования позволяют рекомендовать гистохром в дозе 100 мг в качестве антиоксидантного и кардиопротекторного средства для предупреждения реперфузионных осложнений при тромболитической терапии острого инфаркта миокарда.

ЛИТЕРАТУРА

1.
 М. В. Биленко, Ишемичесое и реперфузионное повреждение органов (Молекулярные механизмы и пути предупреждения и лечения), Москва (1989).
2. Л. В. Богуславская, Н. Г. Храпова, О. Б. Максимов, Изв. АН СССР; Сер. хим., #7, 1471-1476 (1985).
3. А. Н. Закирова, А. В. Лебедев, В. В. Кухарчух и др., Тер. арх., 68(8), сс. 12-15(1996).
4. М. В. Иванова, А. В. Лебедев, Н. П. Мищенко и др., Бюл. эксп. биол., 120(1), (1997).
5. М. Кейтс, Техника липодологии, Мир, Москва (1975).
6. А. В. Лебедев, Л. В. Богуславская, Д. О. Левицкий и др., Биохимия, 53(4), сс. 598 - 602 (1988).
7. Н. П. Мищенко, Всесоюз. конф. по химии хинонов и хиноидных соединений: Тезисы докладов, Новосибирск (1991), с. 164.
8. В. Л. Новиков, В. Ф. Ануфриев, Д. О. Левицкий и др., Пат. СССР #1822549; Бюл. изобрет., #23, Москва (1996).
9. В. К. Пиотровский, Фармакол. и токсикол., 5, сс. 118-127 (1986).
10. А. В. Швилкин, Н. И. Афонская, Н. М. Черпаченко и др., Кардиология, 31(1), сс. 81-82 (1991).
11. А. В. Швилкин, Л. И. Серебрякова, О. В. Цкитишвили и др., Кардиология, 31(1) сс. 79-81 (1991).
12. D. Bell, M. Jackson, J. J. Nicoll et al, Br. Heart J., 63(1), pp. 82-87(1990).
13. В. Н. Chung, J. P. Segrest, М. J. Ray et al., Meth. Enzymol., 128, pp. 181-209 (1986).
14. J. A. Post, J. R. Clague, G. A. Langer, Am. J. Physiol, 265, pp. H461 - H468 (1993).
 
Производство гистохрома. Центр медицинской техники на главную  гистохром для кардиологии  гистохром для офтальмологии  заказ  вопрос-ответ  отзывы и результаты клинических исследований
  ООО "МТ-Центр" Тел. (495) 603-1608, (495) 968-15-19, (495) 797-74-85 (многоканальный). E-mail: bcintermarket@yandex.ru
online dating
HotLog
Rambler's Top100